背景介绍：
结直肠癌（CRC）是全球范围内导致癌症死亡的第二大原因。根据世界卫生组织的数据，2020年全球结直肠癌发病1,931,590例，死亡人数达935,173例。随着生活方式的改变和老龄化社会的到来，CRC的发病率在许多国家持续上升。这种癌症不仅对患者的生活质量产生巨大影响，还给全球医疗系统带来了沉重的负担。
关键词：肠道微生物群；炎症性肠病；结肠直肠癌；炎癌转化；肿瘤微环境；
研究现状：
炎症在癌症发展中的作用已成为近年来的研究热点，尤其是在CRC中。炎癌转化（inflammation-carcinogenesis transition）被认为是结直肠癌发生的关键过程，慢性炎症在这一过程中扮演了“促癌剂”的角色。本文将探讨炎癌转化的分子机制及肠道微生物在这一过程中所起的重要作用。
图 1 全球各地区结直肠癌年龄标化发病率和死亡率
（1）结直肠癌肿瘤发生和促进机制
结直肠癌的启动：结直肠肿瘤的发生首先需要一个“肿瘤启动”事件，这可能通过自发突变、环境诱变或炎症导致正常的肠上皮细胞（IECs）发生改变。这些“初始化”细胞在肠道微环境中的克隆扩增通常由APC基因或其他WNT通路基因的突变驱动，并伴随KRAS、TP53或TGFBR2等额外基因的突变。这些基因的改变与肿瘤微环境（TME）中的生长刺激因子共同作用，促使恶性肿瘤的形成，并可能引发肿瘤转移。肿瘤微环境与炎症：在结直肠癌的发展过程中，上皮肿瘤组织与TME通过细胞因子、趋化因子和生长因子相互作用，形成复杂的反馈循环。炎症环境不仅通过活性氧（ROS）和表观遗传变化促进肿瘤形成，还通过提供生长因子和促炎细胞因子来助长肿瘤的进展。此外，肿瘤细胞本身通过分泌细胞因子和趋化因子进一步刺激炎性TME，形成一个促进肿瘤发展的正反馈循环。
图 2 结直肠癌肿瘤发生和促进机制
（2）结直肠癌的炎症环境
肠道是一个复杂的微环境，内源性因素（如基因突变）和外源性因素（如感染和不良饮食）都可能引发持续性的炎症反应。这种持续的炎症不仅是癌前病变的温床，也促进了肿瘤细胞的增殖和侵袭。炎癌转化涉及多个关键的分子信号通路，这些通路在正常组织稳态和炎症调控中发挥重要作用，但在慢性炎症下，它们的持续激活或异常表达可能推动癌变。1、炎症引发肿瘤：慢性炎症（由感染、免疫反应失调或环境因素引起）通过诱导DNA损伤或表观遗传变化（如氧化应激或干细胞暴露于致突变物）来启动和促进肿瘤发生。2、肿瘤引发炎症：肿瘤的进展（例如缺氧引起的细胞死亡或上皮屏障破坏）引发炎症反应，这种炎症通常促进肿瘤的进一步发展。3、治疗诱导的炎症：治疗过程中释放的坏死细胞中的损伤相关分子模式（DAMPs）可能引发促肿瘤炎症。
图 3 结直肠癌的炎症环境
（3）肠道微生物在炎癌转化中的角色
肠道微生物群（gut microbiota）是一个复杂而动态的生态系统，健康的肠道菌群通过参与消化、合成维生素、调节免疫系统和保护肠道屏障功能等多种途径，维持肠道和全身的稳态。然而，当肠道菌群失调时，菌群的结构和功能发生异常，致病菌群比例增加，这种失衡可能引发一系列的病理反应，最终导致CRC的发生和发展。
图 4 炎症反应增加可导致屏障破坏，使细菌易位进入肠腔
（4）菌群失调时如何促进CRC的发展
肠道微生物失调通过多种分子机制促进CRC的发展。肠道微生物失调是结直肠肿瘤发生的共同特征之一，随着癌前病变（如腺瘤）向结直肠癌进展，微生物多样性下降，致癌病原菌的富集。肠道中的病原菌参与了肿瘤的启动和进展，包括产生致癌基因毒素、参与细菌粘附因子与宿主细胞受体的相互作用、代谢膳食成分生成致癌代谢物、与遗传或表观遗传改变的相互作用、诱导炎症以及招募免疫抑制细胞。这些机制最终导致肿瘤相关遗传改变的增加、肿瘤细胞增殖的加速，并促成免疫逃逸，使得结直肠癌得以形成和发展。
图 5 肠道微生物生态失调通过多种分子机制促进结直肠癌的发展
（5）益生菌改善CRC的机制
益生菌在预防结直肠癌的发生方面具有显著潜力，它们通过产生抗增殖或促凋亡的低分子量代谢物和大分子（如蛋白质和外多糖），抑制炎症，逆转肠道菌群失调（减少有害病原体、增加有益共生菌），并重新激活抗肿瘤免疫，从而有助于清除癌前细胞。新兴研究的数据还强调了靶向肠道微生物群以提高化疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的潜力。例如，噬菌体介导的特定病原体清除可以逆转结直肠癌小鼠模型中由核梭杆菌诱导的化疗耐药性。利用肠道微生物群来提高对ICIs的反应性是目前一个相当有研究兴趣的领域。虽然现有的方法主要涉及粪便微生物群移植（FMT），但更具选择性的策略（如益生菌、益生菌代谢物、益生元和基因工程益生菌）在改善CRC患者对ICIs的反应方面显示出了巨大希望。
图 6 肠道微生物在预防和治疗结直肠癌中的临床意义
传统的CRC治疗主要依赖手术、放疗和化疗等手段，但这些方法往往针对已经形成的肿瘤，而对早期癌前病变和炎症过程的干预有限。因此，新的治疗策略建议将传统治疗与调控肠道菌群、抑制炎癌转化过程的手段相结合。例如，结合抗炎药物、益生菌和天然药物的联合治疗，不仅可以抑制癌变过程，还能通过改善肠道环境和增强机体免疫力，达到更全面的治疗效果。
参考文献
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