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细胞衰老之后，并不只是停止分裂。

它们还会持续释放IL-6、IL-1β、CCL2等大量炎症因子，形成所谓的衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）。

过去的研究已经发现，衰老过程中线粒体损伤可以导致 mtDNA泄漏，进而激活：mtDNA → cGAS–STING → 炎症反应

但一个问题一直没有完全解决：

炎症信号已经启动了，为什么SASP基因还能持续保持高水平表达？

2026年7月29日，João F. Passos、Peter D. Adams等团队在Nature发表研究：Mitochondrial metabolism and epigenetic crosstalk drive SASP

研究发现，线粒体除了能够通过mtDNA“启动”炎症，还提供了另外一层控制：

通过代谢物改变染色质，让SASP基因真正处于可以被持续转录的状态。

线粒体同时控制了炎症的“信号启动”和“表观遗传执行”。

没有线粒体，SASP基因竟然“关上了”

作者首先做了一个非常直接的实验：

把衰老细胞中的线粒体清除掉。

结果发现，线粒体缺失后，虽然细胞仍然处于衰老状态，但SASP相关基因明显受到抑制。

进一步的ChIP-seq显示，IL6、CCL2等SASP基因区域的H3K27ac明显下降。

而H3K27ac通常与染色质开放和活跃转录密切相关。

更关键的是，当作者补充能够生成acetyl-CoA的acetate后，组蛋白乙酰化重新增加，部分SASP基因表达也被恢复。

这说明：

线粒体影响SASP，并不只是靠ROS或者炎症信号，还通过代谢物直接影响染色质。

 那么，线粒体究竟通过什么方式影响核内的组蛋白乙酰化？

作者最终锁定了一条非常清晰的代谢轴：

Pyruvate---线粒体TCA循环---Citrate---SLC25A1---胞质Citrate---ACLY---Acetyl-CoA---H3K27ac---SASP基因表达

其中最关键的节点之一就是：

SLC25A1

SLC25A1是线粒体内膜上的citrate transporter，负责将线粒体中的柠檬酸输出到胞质。作者发现，多个衰老模型中 SLC25A1表达均明显升高。

敲除SLC25A1后，IL6、IL8、IL1B、CCL2等SASP因子明显下降；药理学抑制SLC25A1同样可以抑制SASP。

但有意思的是p16、p21以及细胞周期停滞并没有被逆转。

也就是说，SLC25A1抑制的不是“细胞衰老本身”，而主要是衰老细胞的炎症输出。

Citrate为什么这么重要？因为citrate可以通过 ACLY（ATP-citrate lyase） 被转化为acetyl-CoA。而acetyl-CoA正是组蛋白乙酰化的重要底物。

作者发现：补充citrate → H3K27ac升高 → 炎症基因表达增加

相反敲低ACLY → H3K27ac下降 → SASP明显受到抑制

于是，线粒体和细胞核之间真正建立起了一条代谢—表观遗传通路：

Mitochondrial citrate → acetyl-CoA → histone acetylation → SASP

整篇文章最关键的发现：SASP需要“两把钥匙”

接下来作者问了一个最重要的问题：citrate–acetyl-CoA这条通路，和经典的mtDNA–cGAS–STING到底是什么关系？

结果发现二者并不是同一条通路。

抑制SLC25A1以后，胞质中的mtDNA并没有明显减少；而阻断mtDNA释放或者抑制STING，也不会影响H3K27ac。这说明：

第一条通路（mtDNA → cGAS–STING）主要负责激活炎症转录信号。

第二条通路（Citrate → SLC25A1 → ACLY → acetyl-CoA → H3K27ac）主要负责维持SASP基因区域的染色质开放。

更有意思的是，当作者同时提供mtDNA + acetate时，SASP的诱导明显强于任何一种单独处理。

因此SASP的完整启动，需要“炎症信号”和“染色质许可”同时存在.

机制建立以后，作者进一步进行了老年小鼠实验。

研究人员使用 SLC25A1抑制剂CTPI2 干预老年小鼠。

结果发现：

· SASP及系统性炎症下降

· 老年小鼠虚弱程度减轻

· 握力及神经肌肉功能改善

· 肌纤维状态改善

但与此同时p16和p21并没有明显降低。

也就是说，CTPI2并没有明显减少衰老细胞本身，而是让这些衰老细胞少分泌炎症因子。进一步的single-nucleus multiome分析也显示，CTPI2处理后，SASP相关区域的染色质可及性和转录活性同时下降。

这篇文章真正新在哪里？

过去谈线粒体与炎症，很多研究集中在ROS、mtDNA、cGAS–STING、NLRP3。而这篇文章提出了另一个非常值得关注的层面：

线粒体可以通过代谢物直接决定炎症基因的表观遗传状态。

对免疫研究有什么启示？

虽然这篇文章研究的是细胞衰老，但它提供的机制框架其实非常适合迁移到免疫细胞研究。现在越来越多研究发现：巨噬细胞极化、T细胞分化与耗竭、小胶质细胞激活都伴随着明显的代谢重编程。

过去我们常常研究：代谢变化→ ROS/ATP → 某条信号通路

但这篇文章提示，未来还可以进一步追问：代谢变化---关键代谢物积累---进入核内代谢池---组蛋白修饰/染色质可及性改变---稳定一种免疫细胞状态

也就是说：

代谢重编程可能不仅“激活”免疫细胞，还可以把这种状态“写进染色质”。

这可能也是免疫代谢研究下一步非常值得关注的方向。

 原始文献

Martini H, Birch J, Marques FDM, et al. Mitochondrial metabolism and epigenetic crosstalk drive SASP. Nature. 2026;656:980–992.

Published: 29 July 2026

DOI: 10.1038/s41586-026-10791-2