引言：

线粒体通常被称为细胞的“能量工厂”。它们通过氧化磷酸化产生ATP，为细胞活动提供能量，同时参与活性氧（reactive oxygen species，ROS）调节、钙稳态和细胞死亡等过程。

近年来研究发现，线粒体或线粒体相关组分可以在不同细胞之间转移。在某些损伤模型中，这一过程与受损细胞的代谢恢复有关；在肿瘤微环境中，癌细胞获取外源线粒体又可能增强代谢适应、侵袭能力或治疗耐受性。

为什么同样涉及线粒体转移，却可能产生截然不同的结果？转移的线粒体如何影响受体细胞的氧化还原状态与代谢能力？这些发现又能为疾病治疗带来哪些启示？

一、线粒体的作用，不只发生在细胞内部

传统线粒体研究主要关注细胞内部的线粒体生物发生、融合与分裂、能量代谢和线粒体自噬等过程。这些机制帮助细胞维持能量供应，并清除功能异常的细胞器。细胞并非彼此孤立的个体。在组织损伤、代谢压力或肿瘤微环境中，一个细胞可能获得其他细胞提供的线粒体；另一个细胞则可能输出受损线粒体或其相关成分，由其他细胞摄取和处理。这种跨越细胞边界的物质交换，被称为细胞间线粒体转移。

1.功能性线粒体转移：供体细胞将具有相应功能的线粒体递送至受体细胞，可能帮助受体细胞改善代谢状态。

2.受损线粒体转运：转移对象可能存在功能异常，其后续去向与受体细胞的质量控制机制有关。

3.线粒体相关组分转移：跨细胞移动的可能是线粒体片段、线粒体蛋白、线粒体DNA（mtDNA）或其他相关成分，而非完整线粒体。

这几种情况不能混为一谈。检测到线粒体相关信号，不一定意味着完整线粒体已经进入受体细胞；观察到细胞功能改善，也不能单凭这一结果证明线粒体转移是唯一原因。因此，研究的关键不仅是确认“有没有转移”，还包括明确转移了什么、从哪里转移到哪里，以及转移之后发生了什么。

图1.线粒体转移的作用

二、细胞之间如何交换线粒体？

现有研究主要涉及细胞接触依赖和非接触依赖两类转移方式。它们具有不同的结构基础，也可能在复杂的组织微环境中共同发挥作用。

1.隧道纳米管：建立细胞之间的运输通道

隧道纳米管（tunneling nanotubes，TNTs）是连接细胞的细长膜性结构，通常富含肌动蛋白，参与线粒体等细胞组分的运输。TNT的形成与细胞骨架重塑有关。相关研究涉及p53、TNFAIP2/M-Sec、EGFR/Akt/PI3K/mTOR信号，以及参与线粒体运输的Miro1等分子。在创伤性脑损伤相关模型中，星形胶质细胞向受损神经元转移功能性线粒体的过程，与Cx43相关结构及GJA1-20K等因素有关。这提示，细胞之间的结构连接可能参与损伤环境下的线粒体递送。

在肿瘤中，TNT及相关细胞连接也可能被癌细胞用于获取外源线粒体。TNT不应简单地被视为保护性通道，其生物学后果取决于供体、受体、转移货物及疾病背景。

2.细胞外囊泡：不直接接触，也可能完成递送

细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是细胞释放的膜性囊泡，可以携带多种细胞成分。部分研究报告了EV相关的完整线粒体转移，另一些研究涉及线粒体片段或其他线粒体相关组分。SNX9和Rab27a等分子参与部分囊泡形成或释放过程。受体细胞可能通过膜融合或内吞等方式摄取囊泡及其货物。在棕色脂肪细胞受到产热压力的研究中，细胞可以释放含有氧化损伤线粒体片段的EV。组织驻留巨噬细胞对这些货物的摄取和清除，与维持代谢稳态有关。EV介导的交换并不总是为受体细胞补充功能性线粒体，也可能参与受损细胞组分的转运和处理。

3.缝隙连接与细胞融合：结构联系不等于运输机制已经明确

缝隙连接通道（gap junction channels，GJCs）和细胞融合也被纳入细胞间物质交流的相关机制。

缝隙连接由连接蛋白形成，主要介导相邻细胞之间的小分子或离子交流。虽然部分研究将缝隙连接相关过程与线粒体转移联系起来，但不能据此认定完整线粒体可以直接穿过经典缝隙连接孔道。

细胞融合则涉及细胞膜融合及相关调控过程。包括整合素、CD47/SIRPα、钙/钙调蛋白相关过程及Mfn2等因素，具体作用具有情境依赖性。

图2.细胞之间的线粒体转移

三、线粒体转移如何影响氧化还原状态与代谢适应？

线粒体转移的意义，不仅在于物质从一个细胞移动到另一个细胞，更在于受体细胞可能因此改变能量代谢、氧化还原状态及应对环境压力的能力。

1.ROS不只是损伤指标

ROS常被用来评价氧化应激，它们也参与细胞信号调节。其作用取决于产生位置、水平、持续时间及细胞状态，不能简单地将ROS越低等同于细胞状态越好。在部分研究中，向细胞递送功能性线粒体与线粒体ROS水平下降及相关功能改善有关。向衰老角质形成细胞递送健康线粒体的研究报告了电子传递链相关组分、线粒体结构及ROS指标的变化。向老年小鼠CD4⁺T细胞递送功能性线粒体的研究，也观察到氧化代谢、线粒体ROS和T细胞活化相关指标的变化。

2.代谢可塑性：细胞如何适应环境变化？

代谢可塑性，是指细胞根据营养供应、应激状态及微环境变化调整代谢方式的能力。在组织损伤模型中，功能性线粒体补充可能帮助受损细胞恢复能量代谢；在肿瘤微环境中，癌细胞获取外源线粒体则可能增强氧化磷酸化（OXPHOS）和ATP生成，使其更好地适应某些不利条件。线粒体数量增加、线粒体功能改善和细胞代谢策略改变，是不同层次的现象。只有将转移证据与呼吸功能、代谢指标和细胞表型结合起来，才能更准确地判断转移是否真正改变了受体细胞的代谢可塑性。

四、为什么线粒体转移可能保护组织，也可能助推肿瘤？

线粒体转移的效应具有情境依赖性。供体与受体细胞的身份、转移货物的功能状态，以及局部微环境，都会影响最终结果。

1.神经损伤：功能补充与受损线粒体清除

在脑缺血相关研究中，星形胶质细胞向受损神经元转移功能性线粒体，与神经元代谢改善和损伤减轻有关。与此同时，受损神经元也可能将功能异常的线粒体输出给星形胶质细胞处理。

2.心血管疾病：组织修复与炎症调节可能并存

在心肌缺血再灌注相关动物模型中，直接向受损心肌递送健康线粒体的研究报告了梗死面积、ATP生成及心室功能等指标的改善。心脏中的线粒体相关交换也可能参与炎症过程。心脏成纤维细胞相关的受损线粒体货物可被巨噬细胞摄取，部分研究将这一过程与NLRP3炎症小体相关反应联系起来。

另一种探索是将线粒体装载到巨噬细胞中。有研究报告了心肌纤维化、细胞凋亡、血管生成和心功能相关指标的变化，并提出巨噬细胞与心肌细胞之间可能存在后续的线粒体交流。

图3.中枢神经系统和心血管疾病中的线粒体传递

3.肿瘤微环境：线粒体可能成为代谢适应的资源

在肿瘤微环境中，自然发生的线粒体获取可能帮助癌细胞适应代谢压力。相关研究显示，乳腺癌细胞可以从脂肪来源基质细胞等供体获取线粒体，并出现氧化磷酸化及ATP生成相关变化。肿瘤相关神经元向乳腺癌细胞转移线粒体的研究，也将这一过程与肿瘤细胞的代谢能力和转移适应性联系起来。

高侵袭性肝细胞癌细胞向低侵袭性肿瘤细胞转移线粒体的研究，将这一过程与HMGB1、Miro1和RAC1等因素联系起来，并报告了与侵袭表型相关的结果。

肿瘤相关线粒体交换还可能影响免疫细胞。综述讨论了肿瘤细胞与T细胞之间的线粒体相关交换，以及与免疫细胞功能障碍有关的研究。这些结果提示，线粒体转移可能参与肿瘤代谢与免疫状态之间的相互作用。

自然发生的肿瘤线粒体获取，与人为设计的治疗性线粒体递送，并不是同一种干预。在特定实验条件下，向肿瘤细胞人工递送健康线粒体可能诱导凋亡；向T细胞递送线粒体则被探索用于改善其代谢适应性和抗肿瘤功能。 

图4.肿瘤微环境中的线粒体传递

4.衰老与免疫衰老：改善细胞功能不等于逆转整体衰老

在衰老角质形成细胞研究中，外源健康线粒体递送与线粒体结构、电子传递链相关指标及ROS变化有关。在老年小鼠CD4⁺T细胞中，功能性线粒体递送也与氧化代谢和T细胞活化相关指标变化有关。

5.炎症性疼痛：免疫细胞与感觉神经元之间的代谢交流

在炎症性疼痛相关小鼠模型中，综述讨论了M2样巨噬细胞向感觉神经元转移线粒体的研究。该过程涉及iSec1–CD200R相关作用，与神经元氧化磷酸化、能量稳态及疼痛相关行为变化联系起来。线粒体转移可能参与免疫细胞与神经元之间的功能交流。

这些案例共同说明，线粒体转移并没有天然固定的“好”或“坏”。功能性线粒体补充可能支持组织修复；受损线粒体相关组分的转运可能参与质量控制或炎症调节；癌细胞获取外源线粒体则可能增强代谢适应。决定结果的关键，是转移货物、细胞身份和疾病环境的组合。

图5.衰老与炎症性疼痛中的线粒体传递

五、从生物学现象走向治疗，还需要解决什么？

目前，线粒体转移的治疗探索主要包括直接线粒体移植、工程化细胞或间充质基质细胞（MSC）相关策略、EV递送、线粒体负载细胞，以及水凝胶和微囊等递送材料。直接线粒体移植试图为受损细胞补充功能性细胞器；工程化细胞和MSC相关策略尝试借助细胞的生物学特性完成递送。EV、线粒体负载巨噬细胞和递送材料，则分别从货物包装、细胞载体和局部递送等角度探索改善递送效率与可控性的可能性。

图6.线粒体转移的治疗探索

从实验现象走向可靠治疗，仍有几项关键挑战。

第一，线粒体稳定性。分离、处理、储存和递送过程可能影响线粒体的结构完整性和生物活性。

第二，递送效率与靶向性。需要明确有多少线粒体到达目标组织、进入目标细胞，并在受体细胞内保持功能。

第三，有效剂量。输入的线粒体数量，不等于实际进入受体细胞的数量。治疗效应与递送量之间也未必呈简单线性关系。

第四，免疫原性与安全性。外源线粒体可能受到先天免疫系统识别，增加炎症性清除或组织损伤风险。

第五，效力评价与质量控制。不同来源的线粒体、EV和线粒体负载细胞，可能需要不同的效力检测和质量评价体系。目前尚缺少能够适用于所有产品类型的统一标准。

对于肿瘤相关研究，还必须考虑一个特殊问题：如果自然发生的线粒体转移可能帮助癌细胞适应环境，那么促进转移的治疗策略是否会同时为非目标细胞提供代谢优势？反过来，限制转移的干预又是否会影响正常组织修复？

这些问题意味着，未来的治疗设计需要更加重视细胞类型选择性、疾病情境和递送可控性，而不能仅以“增加”或“减少”线粒体转移作为统一目标。

六、未来研究：从确认转移到预测转移的功能后果

下一阶段的研究，需要从描述线粒体跨细胞移动，逐步转向明确其选择性、因果性、剂量关系和安全边界。

首先，要弄清楚什么决定供体与受体的选择，以及转移方向如何受到细胞状态和疾病微环境的影响。

其次，需要更可靠地区分完整线粒体、线粒体片段和其他相关货物，明确它们进入受体细胞后的去向与功能。

第三，需要建立更完整的因果证据链：证明转移确实发生，确认货物进入受体细胞并产生功能变化，同时排除实验干预对其他细胞过程的非特异性影响。

第四，需要明确最小有效转移量、递送剂量与实际细胞摄取量之间的关系，并提高制剂稳定性、靶向效率和批次一致性。

最后，免疫反应、长期安全性和质量控制也应成为治疗研究的核心组成部分。对于组织修复与肿瘤研究，更需要建立细胞类型和疾病情境特异性的干预原则。

结语

细胞间线粒体转移为理解组织损伤、代谢适应和细胞间交流提供了新的研究视角。它可能参与受损细胞的代谢恢复，也可能影响炎症、肿瘤进展和免疫细胞功能。真正值得关注的，不只是线粒体能否从一个细胞进入另一个细胞，而是什么样的线粒体，在什么条件下进入什么细胞，并由此产生什么功能后果。只有进一步明确转移方向、货物身份、因果关系、有效剂量和安全边界，才能更准确地判断何时应促进线粒体转移、何时应限制转移，以及何时需要改变递送对象。

参考文献：

1. Intercellular mitochondrial transfer rewires redox signaling and metabolic plasticity: mechanisms, disease relevance and therapeutic frontiers. Redox Biol. 2026;90:104019. DOI:10.1016/j.redox.2026.104019

2. Mitochondria transfer: intercellular communication and tumor microenvironment dynamics. Cell Commun Signal. 2026;24(1):278. DOI:10.1186/s12964-026-02820-4

3. The power and potential of mitochondria transfer. Nature. 2023;623(7986):283-291. DOI:10.1038/s41586-023-06537-z