中医认为，在肾病—糖尿病的发病机制中，脾肾亏虚是基本病机。脾之运化输布功能失职，津液不能通达周身，因而变生消渴症。肾虚不固是发生发展的关键，肾阳，肾气不足；气化无力，水液代谢失调。临床可表现为肾小球过滤逐渐下降，水液蓄积，引起水肿，高血压。在贯穿疾病始终过程中，气阴亏虚为本，痰淤毒为标：消渴症经年不愈，脏腑功能失调；气血运行失常，痰，湿，淤，热等病理产物结于体内，蕴积化毒。

        我国成人糖尿病患病率从2013年的10.9%增加到2018年的12.4%，但2018年糖尿病知晓率仅为36.7%，治疗率为32.9%，治疗控制率为50.1%，总体仍处于低水平。此外，参考国际上公认的美国糖尿病协会（ADA）诊断标准，2013-2018期间我国成人糖尿病前期患病率也从35.7%上升到38.1%，防控形势不容乐观。2018年我国成年人糖尿病患病率（12.4%）高于全球平均水平（2019年为8.3%）；与其他国家相比，高于同属于亚洲国家的印度（2016年6.7%），但低于美国（2018年14.6%）和韩国（2016年13.7%）。

图1. 2013年和2018年中国糖尿病患者的基本特征

      糖尿病肾病（DKD）作为慢性肾脏病（CKD）的主要病因之一，对男性患者的健康构成了巨大威胁。然而，现有的治疗方案往往忽视了性别差异对糖尿病肾病治疗的影响。通过多中心、多队列的临床和基础研究，对不同性别、年龄、糖尿病持续时间和糖尿病肾病严重程度的三个独立患者队列的代谢组学分析，研究表明：

      1.性别在细胞代谢中具有差异性作用，男性肾近曲小管上皮细胞在高血糖条件下表现出更高的线粒体呼吸作用、氧化应激和凋亡率。

      2. 性别激素如二氢睾酮和雌二醇对肾近曲小管上皮细胞的代谢有显著影响，可能参与糖尿病肾病的发展。男性糖尿病患者的血浆TCA循环代谢物水平增加，而女性糖尿病患者中，血清丙酮酸浓度的增加与肾功能正相关。

图2.性别差异所导致的细胞代谢分析

      糖尿病肾病是糖尿病的重要并发症之一，发病机制复杂，其中肾小管上皮细胞受损和纤维化是导致肾脏功能下降的主要原因。肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样分子1(TIPE1)在高糖刺激下表达增加并导致肾小管上皮细胞线粒体功能受损，进而促进糖尿病肾病的进展。TIPE1可以与线粒体内膜蛋白PHB2相结合，通过蛋白酶体途径促进PHB2的泛素化降解，下调PHB2表达下降，从而导致线粒体自噬活性下降、功能受损，促进糖尿病肾病进展。临床标本证实了TIPE1表达与肾脏纤维化和肾功能具有明显的相关性，这可能成为糖尿病肾病治疗的新靶点。

图3.肾小管上皮细胞中TIPE1上调加重了糖尿病肾病的发展机制

      足细胞是构成肾小球滤过屏障的关键部分，足细胞损伤是导致糖尿病肾病等肾小球疾病的重要原因。足细胞对脂质蓄积异常敏感，脂质的过度蓄积会引起足细胞功能紊乱导致细胞骨架重排、炎症反应等，最终引起足细胞死亡。越来越多的研究表明，在高血糖之外还存在其他关键机制主导或协同参与了糖尿病肾病的进展。脂代谢稳态失衡是导致糖尿病肾病发生发展的主要机制，连接粘附分子（JAMs）属于免疫球蛋白超家族，包括JAM-A、JAM-B、JAM-C、JAM-4和JAML 5个成员，在调节细胞极性、上皮屏障功能和白细胞迁移等方面发挥重要作用。JAML（连接粘附分子样蛋白）在糖尿病肾病等多种蛋白尿性肾病中通过调控足细胞内脂质代谢，在足细胞损伤的发生发展过程中发挥重要作用。

图4.JAML在糖尿病肾病小鼠肾小球中表达显著升高

      糖尿病肾病（DN）是导致终晚期肾病的最主要因素，目前其治疗主要依赖于对高血糖和高血压的控制。过往研究发现，TGF-b1/Smad3信号通路在糖肾的疾病发展过程中发挥了重要作用，而Smad3缺乏可防止1型糖尿病肾病小鼠的蛋白尿和肾纤维化，并对高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病具有抵抗力。蛋白质组学研究揭示Smad4在肾脏中的缺失可以有效阻止II型糖肾小鼠的足细胞损伤和肾小球硬化。足细胞中条件性Smad4缺失可以保护小鼠免于II型糖尿病肾病，并且此过程与肥胖无关。高血糖会诱导Smad4定位于足细胞中的线粒体，导致糖酵解和氧化磷酸化减少，并增加活性氧含量。这种结果一定程度上依赖于Smad4与PKM2直接互作，以及对具有活性的四聚体形式PKM2的减少。

图5.肾足细胞氧耗量，耗氧率，乳酸，活性氧检测

      与糖尿病肾病发展相关的独特代谢组学特征是肾脏内乳酸水平升高和三羧酸循环障碍。在II型糖尿病患者队列中，尿乳酸水平升高与终末期肾病进展风险密切相关。此外，尿乳酸水平与肾小管损伤和上皮应激的生物标志物之间也存在显著相关性。肾脏能量代谢紊乱导致乳酸水平异常升高是糖尿病肾病出现进行性肾脏损伤的可能原因，尿乳酸可能为预测肾脏疾病进展风险的潜在生物标志物。

图6.糖尿病肾病的异常代谢水平

      在糖尿病肾病中，包括肾小球肥大、系膜扩张、肾小管间质纤维化和炎症在内的严重病理损伤的发病机制尚未完全阐明，传统治疗如降血压、降血糖和调脂已被证明无法阻止进行性肾脏损伤。最近的研究表明，肠道微生物菌群失调通过激活和增殖胰腺引流淋巴结T细胞，特别是糖尿病性CD8⁺T细胞，促进了胰岛素炎症状态，这可能促进遗传易感个体发生1型糖尿病的风险。在II型糖尿病的情况下，肠道微生物分类群可以作为疾病诊断和预测缓解的生物标志物，它们与饮食成分相互作用以调节炎症，影响肠道通透性、葡萄糖和脂质代谢、胰岛素敏感性和整体能量稳态，涉及II型糖尿病的病理生理学。

图7.肠道菌群和糖尿病肾病的潜在关系

      “眼睛是心灵的窗户”，更是洞察疾病的窗口。慢性肾病或糖尿病的早期，会出现受累器官微血管提前发生异常。作为唯一可以非侵入式地动态观察人体血管的部位，眼底视网膜在全身微小血管病变的诊断和预测中具有十分重要的意义。人工智能模型通过学习近12万张眼底视网膜图像，可以实现慢性肾病和糖尿病的疾病征象的早期识别；并可以量化估计肾小球滤过率和血糖值，表明眼底视网膜有望作为重大慢性疾病的辅助早期诊断“数字生物标志物”。同时，为了探索人工智能方法是否可以量化疾病结局的风险因素，采用了持续随访了5年的人群队列，基于视网膜图像检测模型的风险评分及患者临床数据构建了Cox生存分析算法，可以识别在5年内会出现这两种重大慢病的患者，计算病人的风险系数及追踪病情进展。

图8.视网膜眼底成像用于肾病等系统性疾病的诊断及预测

      II型糖尿病（T2DM）导致的高血糖、肥胖及胰岛素抵抗引发肾脏的诸多改变，尤其是在加速肾纤维化方面，这是2型糖尿病肾病（T2DN）恶化至终末期肾病的常见路径。肾纤维化表现为肌成纤维细胞聚集导致的细胞外基质过量积累，是T2DN病理生理学中的核心环节。淫羊藿作为传统中药，具有补肾阳、强筋骨的功效。其提取所得的黄酮类化合物淫羊藿苷，被用于多种肾脏疾病中展现出肾脏保护作用，如糖尿病性肾病、急性肾损伤等。淫羊藿苷可以上调AR的活性，激活RKIP，从而抑制MEK/ERK通路，最终减轻T2DN的肾内皮间质转化和肾纤维化。

图9.淫羊藿苷通路通过AR/RKIP通路对2型糖尿病肾病肾纤维化的抑制作用

      综上，本文从信号通路，关键蛋白，生物标志物及中药单体部分阐述了近期研究关于肾病糖尿病的预防，诊断及治疗进展。

主要参考文献：

1.糖尿病肾病中医病机探析 [J]. 国际中医中药杂志, 2019, 41(5) : 521-523.

2. EMBO Rep. 2020, 21(2):e48781.

3. Cell Metab. 2020, 32(6):1052-1062.e8.

4. Nat. Biomed. Eng. 2021, 5(6):533-545.

5. JAMA. 2021, 326(24):2498-2506.

6. Redox Biol. 2022, 50:102260.

7. Front Immunol. 2022, 13:908219.

8. Kidney Int. 2023, 104(6):1135-1149.

9. J. Ethnopharmacol. 2024, 320:117414.