技术背景：

代谢组学（Metabolomics）是系统生物学的重要分支之一，是专用来研究生物体内小分子代谢物的关键技术；它帮助我们更直观有效地理解代谢物的组成、动态变化及其与生理/病理过程的联系。然而，传统代谢组学有一个重大局限——匀浆提取过程丢失了代谢物在组织中的空间分布信息。

空间代谢组学（Spatial Metabolomics）的诞生，弥补了这一缺陷。空间代谢组学整合质谱成像(Mass spectrometry imaging, MSI)和代谢组学(Metabolomics)技术，对动/植物组织中内源性代谢物及外源药物等分子的种类、含量和空间分布进行精准测定，扩展了代谢组信息维度，让我们不仅能知道“有哪些代谢物”，还能精确回答“它们分布在哪儿”。

这项技术正在癌症研究、生物标志物发现、疾病研究、药物研发、植物研究等领域掀起一场新的科技革命。今天，我们就来深入了解一下空间代谢组学的技术、应用及未来趋势。

一、空间代谢组学的技术原理、流程及优势

1.实验原理

质谱成像(Mass spectrometry image, MSI)是一项结合质谱分析及二维空间成像于一体的新型分子成像技术，是空间代谢组学的核心工具，既可定量检测，亦可定性分析。基质辅助激光解吸/电离 (Matrix-assisted laser desorption/ionization , MALDI) 质谱成像的基本原理是将待测物分散在基质分子中形成共结晶（利用基质分子吸收激光能量以防止多余能量直接作用在待测物分子使其发生碎片）；采用激光束激光照射晶体，由于基质分子经辐射吸收能量，导致蓄积并迅速产热，使基质晶体升华；基质和分析物膨胀进入质量分析器，从而获得样本表面各像素点离子的质荷比和离子强度，与质谱成像软件结合，绘制出对应分子在样本表面的分布图。

 图1：MALDI 成像原理图

2.实验流程：

图 2：实验流程图

3.技术优势：

1. 具有MALDI/ESI双离子源，并可通过软件自动切换
2. 独特的TIMS富集离子淌度功能，提供复杂样本分离新维度
3. 20um空间分辨率，识别组织微区
4. 首次把离子淌度融入质谱成像，可识别内源性代谢物、脂类等异构体和同素异质分子

二、空间代谢组学的技术应用

1. 癌症研究

1）肿瘤代谢异质性研究

MSI提供高度详细的代谢物图，可揭示肿瘤内不同区域的代谢特征，阐明代谢异质性与肿瘤进展的关系。肿瘤异质性是导致药物敏感性差异和治疗效果受限的关键因素，MSI技术通过同步获取药物分布、代谢转化及内源代谢物的空间信息，不仅能阐明药物作用机制，更能推动精准给药系统的优化，为克服肿瘤异质性带来的治疗挑战提供创新解决方案^[1]。

2）癌症恶病质的器官间代谢调控

Sun^[2]等人利用空间代谢组学研究人类癌症恶病质中多器官间的代谢互作机制，发现了恶病质伴随系统性代谢紊乱，建立了基于器官特异的血清诊断标志物，为这一多器官综合征的机制研究和无创诊断提供了新策略。

3）肿瘤微环境（TME）代谢互作

通过空间代谢组学联合空间转录组学解析发现部分癌细胞在原位癌区发生上皮-间质转化（pEMT），揭示pEMT转化细胞通过分泌胶原重塑肿瘤微环境；同时空间代谢组学分析发现这些区域存在独特的磷脂代谢特征，证实了肿瘤-基质代谢共生，为理解肿瘤代谢微环境互作提供了新见解^[3]。

2. 神经疾病研究

空间代谢组学可精确定位阿尔茨海默病脑内Aβ斑块、神经递质和脂质的含量、空间分布，在脑微区域中发现功能失调的代谢产物，提供该疾病代谢相关的空间信息^[4]。也可以用来可视化治疗药物的作用部位和代谢调控机制，例如通过空间代谢组学观察并分析得到紫檀茋治疗显著降低了MCAO大鼠皮层中的腐胺和N1-乙酰-精胺水平^[5]。

3. 植物研究

空间代谢组学为研究植物生长发育、胁迫响应和代谢调控提供了空间分辨的新视角，例如实现水稻根中多种激素的空间成像，揭示盐胁迫下大麦根系脂质重分布，定位番茄根系线虫感染相关代谢物，还发现番茄维生素D合成新途径，推动植物代谢组学进入"可视化"时代^[6]。

三、未来趋势与挑战

1.未来趋势

1）分辨率突破：亚细胞级（<1μm）成像技术开发;
2）多组学整合：实现多维度的数据整合;
3）动态监测：活体实时代谢成像技术;
4）智能化分析：AI驱动的自动代谢通路空间重构算法

2.当前挑战

1）数据复杂性：海量质谱数据需要高效分析工具;
2）标准化和可重复性：不同实验室的MSI方法尚需统一标准;
3）代谢物鉴定瓶颈：扩展空间代谢数据库;
4）成本限制：高端MSI设备较昂贵，临床推广存挑战

四、结语

空间代谢组学正以前所未有的精度，揭示生命活动的代谢密码。突破传统代谢分析的空间盲区，建立“代谢地理学”新范式，也催动了新型科学仪器产业。从癌症的精准治疗到作物的高效育种，从神经退行性疾病的机制探索到创新药物的研发，它的影响力正在迅速扩大。未来，随着单细胞技术、AI算法、原位检测方法的进步，我们有望绘制出完整的人体/生物代谢图谱，真正实现“代谢组学的GPS导航”。

参考文献

[1] Zhou Y, Jiang X, Wang X, et al. Promise of spatially resolved omics for tumor research [J]. J Pharm Anal, 2023, 13(8): 851-861.
[2] Sun N, Krauss T, Seeliger C, et al. Inter-organ cross-talk in human cancer cachexia revealed by spatial metabolomics [J]. Metabolism, 2024, 161: 156034.
[3] Zhi Y, Wang Q, Zi M, et al. Spatial transcriptomic and metabolomic landscapes of oral submucous fibrosis-derived oral squamous cell carcinoma and its tumor microenvironment [J]. Adv Sci (Weinh), 2024, 11(12): e2306515.
[4] Zhang M, Niu H, Li Q, et al. Active compounds of panax ginseng in the improvement of alzheimer's disease and application of spatial metabolomics [J]. Pharmaceuticals (Basel), 2023, 17(1).
[5] Ban W, Jiang X, Lv L, et al. Illustrate the distribution and metabolic regulatory effects of pterostilbene in cerebral ischemia-reperfusion rat brain by mass spectrometry imaging and spatial metabolomics [J]. Talanta, 2024, 266(Pt 2): 125060.
[6] Yu X, Liu Z, Sun X. Single-cell and spatial multi-omics in the plant sciences: Technical advances, applications, and perspectives [J]. Plant Commun, 2023, 4(3): 100508.