炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），一直是免疫学界和临床的“老大难”。除了肠道免疫失衡，近年来大家越来越关注“免疫与代谢”的联动机制：Th17细胞 + 脂质代谢紊乱，几乎成了肠道炎症的标配。

今天这篇来自上海市第十人民医院的最新研究，于2025年3月12日在线发表于顶级期刊《Gut》（IF: 23.1），标题为：“GPR171 restrains intestinal inflammation by suppressing FABP5-mediated Th17 cell differentiation and lipid metabolism”，他们发现：GPR171不仅是Th17细胞的“调解员”，还是脂代谢的“节拍器”，为IBD精准免疫代谢治疗打开了新方向。

图示速览：GPR171在增强Th17细胞分化和结肠炎进展中的关键作用

GPR171到底是个啥？

GPR171 是一个G蛋白偶联受体（GPCR），最早在中枢神经系统中被发现，与调节食欲和情绪有关。它的配体叫 BigLEN，源自神经肽前体 proSAAS。

但现在，这位原本“管吃”的家伙，摇身一变，成了调控Th17细胞与脂质代谢的关键因子，在IBD中承担起“刹车”的角色。

核心发现盘点：

1.GPR171在IBD患者炎症肠黏膜和CD4+T细胞中显著上调

Ø 数据挖掘GSE66407发现，GPR171是CD和UC患者中表达显著上调的GPCR之一；

Ø 活动期CD/UC患者的结肠活检、外周CD4+T细胞中，GPR171表达显著高于健康对照与缓解期；

Ø GPR171表达水平与CDAI、Mayo评分等疾病活动性指标正相关；

Ø 在多种免疫细胞中，CD4+T细胞特异性表达最为显著，尤其在Th17亚群中高表达

图1 GPR171在IBD活动性患者炎症肠黏膜和CD4+T细胞中表达上调

2. BigLEN激活GPR171，抑制CD4+T细胞活化及Th17分化

Ø hBigLEN刺激显著抑制CD4+T细胞的增殖和早期激活（CD69表达）；

Ø 降低炎症性Th17细胞（IL-17A⁺IFN-γ⁺）比例，减少TNF-α分泌；

Ø 上调IL-10、下调RORC/IL17等关键因子；

Ø 在Th17极化培养中，BigLEN处理组Th17比例显著降低，表明其具有抗Th17诱导能力。

图2 BigLEN触发的GPR171激活抑制IBD中CD4+T细胞的增殖和激活，抑制Th17细胞分化

3. Gpr171缺失加重小鼠结肠炎并增强Th17细胞炎性反应

Ø 在DSS急性肠炎和T细胞转移慢性模型中，Gpr171⁻/⁻小鼠表现出更严重的体重下降、DAI评分升高、结肠长度缩短；

Ø H&E染色显示病理炎症显著加重；

Ø CD4+ T细胞中IL-17A⁺、TNF-α⁺等炎性细胞比例升高，结肠组织炎性因子（Tnfa、Rorc等）表达显著上调。

图3 CD4+T细胞Gpr171缺乏会加重小鼠急性和慢性肠道炎症

4. Gpr171缺失导致Th17细胞脂质代谢异常，FABP5显著上调

Ø RNA-seq + GSEA分析显示，Gpr171⁻/⁻ CD4+T细胞中脂质代谢相关通路显著上调；

Ø 脂滴染色、脂质摄取实验显示脂质蓄积增强；

Ø FABP5在mRNA和蛋白层面均显著上调；

Ø 使用FABP5抑制剂SBFI-26可逆转Th17增强表型；

Ø 建立了“GPR171缺失 → CREB通路激活 → FABP5上调 → Th17细胞脂滴堆积、代谢重编程”的完整通路

Ø FABP5抑制剂 SBFI-26 或基因敲降 FABP5，都能显著减轻炎症。

图4 Gpr171缺陷通过cAMP—pCREB—FABP5轴促进Th17细胞反应并改变CD4+T细胞的脂质代谢

小知识 | RNA-seq + GSEA分析在免疫机制研究中的优势？

RNA-seq不仅能揭示差异基因，还能通过GSEA找出信号通路富集，比如本研究中的脂质代谢、Th17极化等通路。

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5. GPR171缺失重塑Th17脂质谱，损伤线粒体功能

Ø 非靶向脂质组学分析揭示：Gpr171⁻/⁻ Th17细胞中多种三酰甘油（TGs）异常升高；

Ø 脂肪酸延长与去饱和相关基因（Elovl6、Scd1、Scd2）表达升高；

Ø OCR/ECAR检测显示线粒体呼吸与糖酵解均受损，线粒体膜电位下降；

Ø 电镜证实线粒体结构紊乱，面积缩小。

图5 GPR171缺乏改变Th17细胞的脂质谱并损害线粒体功能

6. BigLEN-Fc融合蛋白有效缓解小鼠肠炎，抑制Th17反应

Ø BigLEN被改造成Fc融合蛋白（BigLEN-mutFc），能够激活GPR171；

Ø 在DSS诱导结肠炎中，mutFc处理小鼠体重恢复快、DAI评分下降、组织病理改善；

Ø 显著降低肠道Th17相关炎症细胞和因子表达；

Ø 治疗和预防双模式都有效！具备临床转化潜力。

图6 BigLEN- mutFc融合蛋白减轻小鼠结肠炎和Th17细胞相关炎症反应

结语：从“神经肽”走向“免疫调控”——GPR171潜力无限

谁能想到，一个原本在大脑里调食欲的“小角色”，在肠道炎症这出大戏里竟然是“台柱子”。这项研究不仅揭示了GPR171作为连接免疫与代谢的关键节点，更重要的是——提供了BigLEN-Fc这一具转化前景的新药设计方向。未来，GPR171或许不再只是“神经调节因子”，而会成为“免疫代谢调控靶点”中的重要一员！

参考文献：Kou F et al. GPR171 restrains intestinal inflammation by suppressing FABP5-mediated Th17 cell differentiation and lipid metabolism. Gut. 2025. doi:10.1136/gutjnl-2024-334010.