研究背景

儿童和青少年重度抑郁症（Major depressive disorder，MDD）是全球日益严重的公共卫生问题。虽然大多数抗抑郁药在治疗成人抑郁症方面是有效的，但在儿童和青少年中它们的疗效并不相同，因此，对儿童和青少年抑郁症的年龄特异性神经生物学机制进行综合研究，以开发更有效和更安全的治疗策略，对这一脆弱群体来说至关重要。

近年来，微生物-肠-脑轴（microbiota-gut-brain，MGB）的代谢异常被认为与MDD的发病机制相关，但这一机制在儿童和青少年群体中的具体作用仍需探索。文章通过整合血浆代谢组学、粪便宏基因组学和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）的多组学分析，揭示了肠道菌群通过氨基酸代谢缺陷影响抑郁症发展的新机制，并进一步通过动物实验验证了相关发现。

 儿童和青少年MDD血浆氨基酸的缺陷

文章通过对256名MDD患者和307名健康对照（HCs）的血浆代谢组进行检测分析，KEGG富集分析发现MDD患者存在显著的氨基酸代谢异常（p < 0.0001）。通过PLS-DA鉴定出360种差异代谢物（DEMs），其中297种下调，63种上调，并通过火山图展示。其中13种氨基酸（如赖氨酸、色氨酸和谷氨酸等）显著失调，尤其是必需氨基酸的缺乏可能与神经递质合成障碍相关。随机森林交叉验证进一步筛选出8种关键氨基酸（精氨酸、色氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、赖氨酸和苯丙氨酸）。这些结果表明，氨基酸代谢紊乱可能是儿童青少年抑郁症的重要代谢特征。

图1 儿童和青少年MDD患者的血浆氨基酸缺陷

肠道菌群的特异性变化

对83名MDD患者和58名HCs的粪便宏基因组分析显示，两组在α多样性上无显著差异，但β多样性出现显著差异（PERMANOVA，p = 0.001）。共现网络分析显示，MDD组的菌群网络连接性更低且更脆弱。相对于健康对照，LEfSe分析在MDD粪便中鉴定出58种上调菌株（如Eggerhellaceae）和46种下调菌株（如Faecalibacterium）。KEGG功能模块分析发现，MDD组中6个氨基酸代谢相关模块（如芳香族氨基酸代谢）显著改变。这些发现提示，肠道菌群组成和功能的失调可能与MDD的发病相关。

图2 儿童和青少年MDD患者肠道菌群的特定生态特征

肠道菌群与血浆氨基酸的关联

Procrustes分析显示肠道菌群与血浆代谢组存在显著相关性（p = 0.001），通过典型相关分析（CCA）发现，氨基酸代谢通路中66种发生改变的血浆代谢物与104个发生改变的粪便宏基因组组装基因组（MAGs）存在关联，表明氨基酸代谢相关的血浆代谢物沿着粪便MAGs改变向量的分布呈现明显分离。分析评估了宏基因组队列中细菌特征通过氨基酸代谢对HAMD-24和HAMA-14总分的影响，鉴定出14种菌群特征通过11种氨基酸（如赖氨酸和蛋氨酸）间接影响抑郁症状（HAMD-24评分）。例如，Lachnospiraceae sp.的减少可能通过降低赖氨酸水平加剧抑郁。此外，15种菌株的基因组分析显示其参与了多种氨基酸的合成与降解通路。这些结果支持肠道菌群通过调控氨基酸代谢影响抑郁症发展的因果假说。

图3 肠道菌群与宿主循环氨基酸的关联

血浆代谢物与前额叶功能障碍的关联

文章为探讨血浆代谢失调是否与MDD儿童和青少年的脑功能活动改变相关，通过rs-fMRI分析发现，MDD患者的前额叶-顶叶功能连接（如额中回与上顶叶）显著降低。通过连接组预测模型（CPM），发现72种代谢物与脑功能网络相关，其中包括22种氨基酸，而在前额叶-颞叶网络和扣带回-颞叶网络的富集性最强（pspin < 0.05）。这些结果揭示了氨基酸代谢缺陷可能通过影响前额叶功能连接参与抑郁症的神经机制。

图4 血浆代谢改变与前额叶功能障碍的关联

粪便菌群移植（FMT）实验

将MDD患者的粪便菌群移植（FMT）至抗生素处理的青春期大鼠后，大鼠表现出抑郁样行为，如蔗糖偏好降低和强迫游泳不动时间增加，且前额叶皮层（PFC）中14种氨基酸水平显著下降。宏基因组分析显示，FMT_MDD大鼠的氨基酸代谢模块与人类MDD患者相似。此外，PFC中下调的氨基酸与人类血浆中的缺陷氨基酸高度重叠，进一步验证了菌群-氨基酸-抑郁轴的跨物种一致性。

图5 MDD患儿粪便菌群移植诱导大鼠抑郁样行为

饮食赖氨酸限制实验

在慢性不可预测温和应激（CUMS）模型中，赖氨酸限制饮食（70%正常量）的大鼠表现出更严重的抑郁样行为，且PFC中兴奋性氨基酸转运体（EAAT2和EAAT3）的表达显著降低。RNA-seq分析发现，赖氨酸限制组中谷氨酸能突触通路相关基因（如slc1a1和slc1a2）显著下调。Western blot验证了EAAT2/3蛋白表达的减少，提示赖氨酸缺乏可能通过抑制谷氨酸摄取增加抑郁风险。

图6 饮食赖氨酸限制通过调控EAATs增加抑郁易感性

文章通过多组学分析和动物实验，阐明了肠道菌群通过氨基酸代谢缺陷（尤其是赖氨酸）影响儿童青少年抑郁症的机制，并揭示了前额叶功能连接异常和EAATs表达下调的关键作用。这些发现为针对MGB轴的干预策略（如益生菌或氨基酸补充）提供了理论依据。未来需扩大样本并探索性别差异以增强临床转化价值。

 参考文献：Teng T, Huang F, Xu M, et al. Microbiota alterations leading to amino acid deficiency contribute to depression in children and adolescents [J]. Microbiome, 2025, 13(1): 128.影响因子：13.8